pustota (pustota_2009) wrote,
pustota
pustota_2009

Categories:

Вторая волна пандемии и перспективы создания вакцины

Чтобы сразу было понятно, я не вирусолог, а аналитик. Люблю изучать данные, потому не претендую на знание истины, а лишь пытаюсь разобраться в происходящем и представляю найденные мной факты.

Итак, первый натиск удалось сдержать, текущая ситуация взята под контроль масштабными ограничительными мерами. Настало время постараться заглянуть в будущее.  Я думаю достаточно очевидно, что сам по себе вирус не исчезнет и вакцина это то, что способно решить проблему самым радикальным и эффективным способом. Давайте рассмотрим как производится вакцина и с какими трудностями это связано. Основные этапы это:

1. Собственно разработка кандидата и доклинические исследования.
2. Тестирование безопасности и эффективности (клинические исследования на добровольцах)
3. Массовое производство.


И попробуем разобраться, как могут развиваться события и в какие сроки это все укладывается.

1. Согласно актуальному перечню кандидатных вакцин против COVID-19, формируемому ВОЗ, на 23 апреля в мире насчитывается 83 препарата, из которых 77 находятся на стадии доклинических исследований и шесть проходят клинические исследования на людях.

Очень (на самом деле крайне невероятно, но) оптимистично допустим, что спустя пару недель все 77 кандидатов перейдут к стадии клинических исследований, т.е. примерно к 5-10 мая.

2. Основные фазы клинических исследований:

Источник

Фаза 1. Очень важная - определение безопасности препарата. И время когда могут выявиться побочные эффекты не известно. Фаза I обычно длится от нескольких недель до 1 года.

Понятно, что в нашем случае ждать целый год никто не будет. Если за пару недель серьезных проблем не выявится, можно переходить ко второй фазе. Очевидно, что далеко не все кандидаты пройдут этот этап. Для понимания сложности задачи, вакцины против инкарнации коронавируса 2009 года до сих пор нет: There is no vaccine for SARS.

Почему? Потому что это это игра в русскую рулетку, вот цитата из статьи исследователей вакцины кандидата:

"Однако заражение мышей привело к возникновению иммунопатологии Th2-типа, что предполагает гиперчувствительность к компонентам SARS-CoV. Указана осторожность при применении вакцины против SARS-CoV у людей."

Эту фазу проходит около 66% кандидатов:

Источник: https://www.bio.org/sites/default/files/legacy/bioorg/docs/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf

Таким образом спустя две недели, т.е. 20-25 мая у нас остается 54 кандидата.


Фаза 2. Чтобы оценить  эффективность нужно время, в частности вот тут пишут, что анализировали антитела спустя 3 и 6 недель после вакцинации. Допустим у нас все идет по самому удачному сценарию и спустя 3 недели треть кандидатов показывает что антитела появились. Это значит 5-10 июня 17 кандидатов (почему 17, см. картинку выше) переходит к фазе 3.

Фаза 3. По сути тоже самое что и предыдущая, только на большем масштабе, для подтверждения эффекта. Так что 20-25 июня у нас остается 13 практически рабочих кандидатов.

Фазу четыре опустим, в условиях форс мажора.

Если кто-то думает что конец июня это слишком поздно, то вот тут гендиректор Вектора докладывает Путину, что "исследования первой фазы начнутся 29 июня". Это только начнутся, не закончится. И это только первой фазы, не третьей.

Так что это я излагаю фантастически оптимистичный сценарий.  Нужно понимать, что в реальности никаких 13 рабочих вакцин в конце июня НЕ БУДЕТ. Будет потрясающей удачей, если будет хотя бы одна или две доказанных рабочих вакцины. Т.е. я рассматриваю супер позитивный сценарий чтобы показать, что даже в этом случае шансов успеть нет, если не менять подход к решению задачи.


3. Производство.

Итак, настал конец июня и теперь перед человечеством стоит задача - обеспечить большинство лучшей из этих 13и. Согласно официальному исследованию ВОЗ проходит 14 недель с того момента, как вакцина передается промышленности, и до того момента, когда на рынок поступает первая доза.

Остановимся на минуточку. Мы будем ждать почти 3 месяца до момента, когда первая доза появится на рынке! Это 25-30 сентября.
Но сколько же потребуется дальше, после появления первой вакцины, чтобы наклепать несколько миллиардов доз?

По состоянию на 2009 год нужно было 38 недель производства, чтобы произвести 2,2 млрд доз (здесь и далее рассматривается базовый прогноз, как наиболее реалистичный). В этом документе они предлагали предлагали создать резервные мощности и к 2015 году уметь производить 5,2 млрд доз за 40 недель. Я подчеркну, это только планы и полностью уверен, что они не были реализованы. Но допустим на минуту, что пусть с опозданием, но к 2020 году эти планы действительно осуществились и такая возможность хотя  бы даже гипотетически есть:



Далее на графике ниже мы можем увидеть, что темпы выпуска вакцины линейны:




Тут видно, что спустя 5-7 недель после начала производства будет готово порядка 1 млрд доз. Понятно, что в первую очередь это будет у развитых стран, США, Европа, Китай, Япония, их и будем рассматривать далее. Население этих стран, таким образом, примерно на 40% будет обеспечена вакцинами. Этого вполне достаточно, чтобы резко приостановить темпы расширения инфекции, но дата получается 05-10 ноября.

Да, распространение вируса будет замедляться и до этой даты, по мере вакцинации, ведь первые вакцины появится раньше. Но с другой стороны нужно учитывать, что несколько недель требуется для выработки иммунитета. Так что вот это и есть самый успешный и невероятно оптимистичный сценарий - получение защиты к концу осени.

А теперь посмотрим внимательно на этот график.


Источник: https://apps.who.int/flumart/Default?ReportNo=10

Что мы тут видим - сезонные всплески заболеваемости для старых, известных человечеству штаммов, начинаются как правило в 45-47ю неделю года, т.е. в середину ноября.


Но не для свиного гриппа, которого очевидно сдерживал теплый сезон, но как только началась осень, вирус начал активное распространение:


К ноябрю, все кто мог переболеть уже переболели - стадный иммунитет наработан и заболеваемость пошла на спад. Заметим, что нужно понимать, что этот график содержит не всех заболевших, а только тех, кого выявило тестирование.

Вопрос о том, какой процент не выявленных случаев для covid-19 остается открытым. Однако существует целый ряд исследований на антитела, которые показывают на радикально большее число случаев:

Германия (Gangelt): ~5 раз (вероятно наиболее качественно выполненное исследование)

Калифорния (Санта-Клара): ~50-85 раз (есть существенная критика к качеству тестов и методике тестирования)

Дания: ~18 раз (выборка у доноров, не репрезентативная, но с другой стороны это люди не испытывавшие проблем со здоровьем)

Нью-Йорк: ~10 раз (результаты предварительные)


Если взять по нижней границе, это значит, что на одного выявленного больного приходится порядка 4-5 переболевших незаметно для статистики. Учтем это для построения "типовой модели распространения эпидемии вирусного заболевания с иммунизацией и возможностью ввода и отмены карантина SEIHFDR-I-Q(d/c)"

К сожалению, она не учитывает сезонный фактор, поэтому нужно будет мысленно сдвигать пик заболеваний немного вправо, т.е. на осень. Рассмотрим динамику на примере условной страны с населением в 100 млн. человек и зададим начальные условия. Как мы видим на примере Европы (здесь и далее имеется в виду континент) введение карантина не сопровождается радикальным снижением числа заболевших. График ниже показывает это, однако нужно понимать что он содержит данные очень разных стран. Например данные по Италии которая раньше других столкнулась с эпидемией, так и РФ, где все развивается с большим запозданием.



Источник: https://who.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html?fbclid=IwAR2FEyHMh3Oojmcl5n4xmhaFVBpwsVgq_YutSekxBa0RwwFwkmT2KIgKr04#/ead3c6475654481ca51c248d52ab9c61">ВОЗ

Однако например в Англии ситуация весьма похожа на этот график и число выявленных случаев стабильно уже несколько недель. Поэтому будем считать что эта динамика  приблизительно соответствует достаточно крупной и разнородной стране.

На основании этого прикинем коэффициент контакта, т.е. способность вируса к распространению. Если 1 марта в Европе было зарегистрировано 325 случаев, а 21 марта (т.е. до начала массового действия карантина) уже 21 тысяча, то это соответствует коэффициенту контакта = 3.4.

Затем определим коэффициент контакта во время карантина. Как мы наблюдаем, спад имеется, но весьма скромный. Это соответствует коэффициенту контакта = 1.1.

Понятно, что после карантина меры социального дистанцирования будут сохраняться и поэтому предположим что коэффициент контакта будет равен 2.

Далее, мы знаем число официально выявленных случае в Европе на данный момент 1.3 млн. Население при этом 753 млн. С учетом упомянутого выше коэффициента скрытых случаев (~5) получается, что 1.3 * 5 * 100 / 753 = 0,86% уже переболело. Даже если коэффициент выше, например не 5, а 10, то все равно получается слишком маленькая прослойка имеет иммунитет. Это значит, что после снятия карантина неизбежна вторая волна. Как мы уже видели на примере свиного гриппа, в летний период наиболее вероятен выход на плато даже с отменой карантина, но осенью все кто не переболел (т.е. практически все население) оказываются ровно в той же самой ситуации, что и пару месяцев назад.



Какие тут можно сделать выводы:


  • Наработанный "стадный иммунитет" по всей видимости крайне мал. В лучшем случае около 1-2%.

  • Карантин не решение проблемы, а только отсрочка.

  • Стандартные методы производства вакцин не способны обеспечить приемлемый уровень вакцинации к началу осени.


Прогноз: если все оставить как есть, наиболее вероятно, что осень и начало зимы мы просидим на втором карантине, пока не подоспеет вакцина. Напомню, поставка массовая вакцин к ноябрю это исключительно позитивное развитие событий, а вовсе не факт. Так что карантин может продлиться непредсказуемо дольше.

Какое в связи с этим видится более приемлемое решение проблемы. Как известно, текущий Case Fatality Rates (уровень летальности среди выявленных случаев, далее CFR) оценивается для каждой возрастной группы по разному. Согласно мета-анализу выполненному Центром доказательной медицины, вероятности следующие:


Т.е. среди случаев когда был официально (! это важно) выявлен коронавирус, вероятность умереть для лиц моложе 40 лет меньше чем пол-процента. Тогда как для граждан за 90 это закончится смертью с вероятностью 32%.

Обычно именно эта цифра и обсуждается, однако гораздо более важный показатель - Infection Fatality Rate (IFR). Т.е. процент летальности среди всех реально переболевших, а не только выявленных. Как уже было показано ранее, первые исследования на антитела показывают очень большой разброс превышения числа скрытых случаев относительно выявленных. От 5 до 85 раз. К сожалению сейчас еще нет полностью корректно выполненных и массовых исследований, однако когда они появятся можно будет скорректировать оценку.

Если же работать с тем что есть и взять наиболее консервативную оценку - х5, то получается, что IFR для лиц моложе 40 лет порядка 0,086%. Для диапазона 40-49 лет примерно 0,18%.

Это самая верхняя оценка, например вот тут исследователи из Гарварда и EIEF, посчитали IFR 0,017% для тех кому нет 40 и 0,05% для диапазона 40-50.


Это если взять среднее, то получается около 0,05% (до 40) - 0.12% (40 - 50) для сравнения заболевание гриппом приводит к смерти 0,021% заболевших для диапазона 18-50 лет.


Иными словами риск умереть от коронавируса для тех кто моложе 40 лет примерно в 2-3 раза выше, чем от гриппа.

Стоит отметить, что тут не учтен такой момент, это риск умереть в результате одного конкретного случая. Тогда как гриппом среднестатистический человек заболевает раз в несколько лет, т.е. вероятности суммируются и для взрослого человека умереть от гриппа к 40-летию после нескольких заражений примерно равна вероятности умереть от коронавируса в 2020 году.

Далее, за счет чего можно было бы ускорить появление вакцины:

1. Более агрессивное прохождение испытаний на фазах 1, 2 и 3. Как указано в таблице выше эти этапы требуют участия около 3-4 тысяч добровольцев. По сути все эти люди рискуют жизнью. Но если в обычных случаях испытание фазы 1 идет в среднем на 50 добровольцах, было бы разумно предложить огромную премию и проверять сразу же и дозировку и эффективность на 5000. Подчеркну, тысячи людей и так каждый год делают такой выбор и это печальный факт. Однако раз уж это и так происходит в массовом количестве и добровольно, то не вижу моральных проблем за счет этого спасти миллионы других жизней. Я не нашел типичный размер вознаграждения, за исследование на первом этапе, но полагаю оно должно очень хорошо оплачиваться. Допустим сама оплата добровольцам может стоить порядка 100 тыс. долларов (не знаю реальных цен, но кажется это с очень большим запасом). Таким образом будет потрачено $100 тыс * 5 тыс * 83 вакцины-кандидата = 40 миллиардов долларов.

Но еще нужно учесть, что исследования этой фазы выполняются только в условиях стационара под постоянным наблюдением медицинского персонала. Чтобы обеспечить наблюдением и лечением такую массу народа можно выкупать места в частных клиниках, что в развитых странах очень дорого. Например в США средние затраты на один день стационарного лечения в 2013 году в коммерческих больницах стоил 1800 долларов. Сейчас однозначно дороже, но пусть даже так, это уже получается около 130 млрд долларов (за пол года).

Итого эта оптимизация будет стоить порядка $200 млрд, но зато ускорит начало производства вакцины примерно на месяц-полтора.

2. Упреждающее разворачивание мощностей по производству вакцины. Как следует из исследования ВОЗ - мощностей в 2009 году было мало. Собственно об этом само исследование, что нужно радикально расширять потенциал для производства вакцин. Конечно есть какая-то вероятность, что все все заблаговременно предусмотрели, вложили миллиарды долларов и теперь триумфально растиражируют вакцину-победителя. Однако люди с опытом вероятно догадываются, что в реальной жизни так не бывает. Да и победных реляций "мы молодцы и готовы" как-то нигде не слышно. Так что практически наверняка будут проблемы с массовым тиражированием даже одной вакцины кандидата. Эта проблема не решается щелчком пальцев, однако если начать прямо сейчас, часть наиболее критичных потребностей можно закрыть. Сложно оценить сколько это может стоить, однако это достаточно высокотехнологичная отрасль, явно не дешево.

Тут наиболее частый аргумент против довольно умозрительный - 9 женщин не может родить ребеночка за 1 месяц. Однако далеко не все в мире устроено как роды. Миллион рабочих быстрее построит 10 заводов, чем 1 рабочий. Часть процессов можно распараллелить, часть нельзя. Производство вакцин сложный многоступечатый процесс и нацеленный на извлечение прибыли. Если делать быстро, то будет неэффективно и поэтому не выгодно. Поэтому именно сейчас имеют смысл финансовые вливания со стороны государства, большая часть которых будет заведомо потеряна. Но зато окупится за счет более раннего снятия карантина и спасенными жизнями. Если вливание допустим 200 млрд позволит расшить узкие места и ускорить появление вакцины на месяц, то уже появляются шансы успеть к началу осени.

Сейчас большая часть трудоспособного населения вместо создания ресурсов создает колоссальную нагрузку и фактически проедает резервы. Чем дольше длится эта ситуация, тем меньше возможностей обеспечить более быстрое обеспечение вакциной основной массы населения.

При только текущем локдауне (и это без учета будущего осеннего!) спад мирового ВВП оценивается 3% (хотя занижено, на мой взгляд, но допустим).  Это вместо роста в 3.5%, т.е. получается потеря примерно $6 трлн. Учитывая это, представляется разумным решением отменить карантин для лиц моложе 45 лет. Тем кто проживает в однокомнатных квартирах совместно с пожилыми можно субсидировать аренду отдельного жилья или разрешать карантин.Если вместо карантина работать большей части населения, спад мог бы составить порядка $1-2 трлн. Из остальных сохраненных $4 трлн налоги это примерно $1.3 трлн, которые и нужно пускать на производство вакцин, финансирование исследований и финансовую поддержку групп риска.

Я убежден, что эта стратегия позволит сохранить больше жизней, чем пассивное ожидание второй волны. Понятно что никто так делать не будет, слишком сложно, "но я хотя бы попытался".

Tags: Прогнозы
Subscribe

  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 28 comments